Berlatar di Jepang pada awal 1910-an, Iwamoto-senpai no Suisen menggabungkan sejarah alternatif, misteri, dan unsur supranatural dalam sebuah dunia yang berada di bawah bayang-bayang militer. Tokoh utamanya, Kodō Iwamoto, adalah seorang siswa di Seihō Middle School, sekolah khusus yang berada langsung di bawah kendali militer. Tugas para murid di sekolah ini bukan sekadar belajar, tetapi juga menyelidiki berbagai fenomena supranatural yang dianggap dapat dimanfaatkan untuk kepentingan negara. Suatu hari, Iwamoto menerima misi untuk menyelidiki sebuah desa yang dilaporkan mengalami fenomena aneh berupa salju hitam yang terus turun. Di sana, ia bertemu dengan seorang anak laki-laki bernama Kai Haramachi, yang memiliki kekuatan misterius dan menganggap kemampuannya sebagai sebuah penyakit. Iwamoto menyadari bahwa kemampuan tersebut justru merupakan bakat langka. Ia kemudian mengajari Kai cara mengendalikan kekuatannya dan memberikan surat rekomendasi agar bergabung dengan Seihō Middle School, tempat para pemilik kemampuan supranatural dilatih untuk menghadapi ancaman yang tidak dapat dijelaskan oleh ilmu pengetahuan biasa. Seiring bertambahnya anggota dan misi yang mereka jalani, Iwamoto dan rekan-rekannya mulai mengungkap keberadaan berbagai makhluk gaib, kutukan, serta konspirasi yang tersembunyi di balik sejarah Jepang. Setiap kasus tidak hanya menguji kemampuan bertarung mereka, tetapi juga mempertanyakan batas antara manusia, kekuatan supranatural, dan ambisi militer. Dengan perpaduan aksi, horor, misteri, dan nuansa sejarah, Iwamoto-senpai no Suisen menghadirkan cerita yang unik dan berbeda dari kebanyakan anime shounen modern.