Shizuka Mizuzuka adalah siswi SMA yang memiliki kemampuan melihat roh. Sayangnya, kemampuan itu justru membuatnya terus-menerus dikejar hantu dan fenomena supranatural. Demi bisa menjalani kehidupan sekolah yang normal, ia bekerja paruh waktu sebagai asisten Kamui, seorang cenayang sekaligus pengusir roh terkenal yang memiliki kemampuan spiritual luar biasa. Namun, di balik reputasinya sebagai pengusir setan terbaik, Kamui menggunakan metode eksorsisme yang sangat tidak biasa dan cenderung mesum, sehingga setiap kasus yang mereka tangani sering berakhir dengan situasi kocak sekaligus memalukan. Dalam setiap episode, Shizuka dan Kamui menghadapi berbagai jenis arwah, kutukan, dan makhluk supranatural yang mengganggu manusia. Meskipun ancaman yang mereka hadapi cukup berbahaya, suasana cerita lebih banyak diwarnai komedi absurd dan fanservice daripada horor yang serius. Shizuka sering kali menjadi korban tingkah laku eksentrik Kamui, sementara Kamui tetap percaya bahwa metodenya adalah cara paling efektif untuk "menenangkan" roh-roh jahat. Perpaduan antara komedi dewasa, aksi supranatural, dan eksorsisme yang nyeleneh menjadi identitas utama anime ini. Di balik komedinya, Ushiro no Shoumen Kamui-san juga menghadirkan berbagai legenda urban Jepang, ritual pemanggilan arwah, hingga yokai yang diangkat dengan sentuhan modern. Hubungan antara Kamui dan Shizuka perlahan berkembang seiring banyaknya kasus yang mereka selesaikan bersama. Dengan gaya penceritaan yang ringan dan penuh humor nakal, anime ini lebih ditujukan bagi penonton dewasa yang mencari hiburan santai dibanding kisah horor yang menegangkan.